熱點(diǎn)資訊 | NEWS

近日，在復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科和浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科開展的“布地奈德混懸液經(jīng)鼻霧化治療兒童腺樣體肥大療效及安全性研究”的隨機(jī)對(duì)照研究成果，分別在《中國實(shí)用兒科雜志》和《臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志》上發(fā)布?！吨袊鴮?shí)用兒科雜志》為北大核心、科技核心、中國科學(xué)引文數(shù)據(jù)庫來源(CSCD)核心期刊，是兒科領(lǐng)域的專業(yè)期刊，創(chuàng)刊30多年來，影響廣泛，發(fā)行量居國內(nèi)兒科期刊領(lǐng)域雜志首位，目前主要發(fā)表兒科領(lǐng)域的新成果、新技術(shù)、新進(jìn)展等?！杜R床耳鼻咽喉頭頸外科雜志》被多個(gè)權(quán)威數(shù)據(jù)庫收錄，包括北大核心期刊、CSCD期刊、我國高質(zhì)量科技期刊分級(jí)目錄T2類期刊，并被PubMed Central(PMC)、Medline、CA、Scopus、WPRIM等重要數(shù)據(jù)庫收錄。

這項(xiàng)研究首次探索了高滲/生理性海水鼻腔清洗聯(lián)合吸入用布地奈德混懸液經(jīng)鼻霧化治療兒童腺樣體肥大的療效及安全性，并探索了吸入用布地奈德混懸液的適用劑量。研究結(jié)果顯示該治療方案既能有效改善鼻塞、打鼾等臨床癥狀，又能減輕腺樣體肥大程度，且藥物安全性良好, 給藥方式舒適度高, 兒童易于接受。這些研究結(jié)果將逐步轉(zhuǎn)化到實(shí)際的臨床工作中，為腺樣體肥大患兒提供一種安全、可持續(xù)緩解腺樣體上氣道阻塞的治療方案，具有普及性強(qiáng)，依從性高的特點(diǎn)，且可以在臨床中替代手術(shù)治療的治療方案，該方案具有臨床推廣價(jià)值，可以幫助更多腺樣體肥大患兒獲益。 

臨床背景

腺樣體肥大是一種常見的兒童疾病, 其發(fā)病率在兒童中高達(dá)34%[1]。由于腺樣體異常增大,堵塞鼻咽部,導(dǎo)致上氣道阻塞，從而引發(fā)一系列臨床癥狀，并產(chǎn)生阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、分泌性中耳炎、鼻炎、鼻竇炎、頷面部發(fā)育畸形(腺樣體面容)、神經(jīng)認(rèn)知損傷等嚴(yán)重并發(fā)癥[2.3]。長此以往，對(duì)兒童的生長發(fā)育造成嚴(yán)重的危害。目前，藥物和手術(shù)是治療小兒腺樣體肥大的主要方法[4]。腺樣體切除術(shù)是臨床上治療腺樣體肥大的常見治療方法，但腺樣體切除術(shù)因考慮到術(shù)后出血、發(fā)熱等并發(fā)癥，所以至今尚存爭議[5]。因此尋找一種安全有效的非手術(shù)治療方法是非常必要的。經(jīng)臨床實(shí)踐證明，鼻腔鹽水沖洗和鼻用糖皮質(zhì)激素有較好的治療效果。鼻腔鹽水沖洗有助于清除鼻腔內(nèi)的過敏原和炎性分泌物并減輕鼻黏膜水腫,布地奈德是兒童常用的吸入及鼻用糖皮質(zhì)激素, 具有良好的安全性并能夠有效緩解鼻腔炎癥反應(yīng)。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，霧化吸入布地奈德可有效改善腺樣體肥大患兒的癥狀，并縮短病程，顯著降低腺樣體切除術(shù)率[6]。因此，本研究旨在通過隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)，比較高滲/生理性海水鼻腔清洗聯(lián)合吸入用布地奈德混懸液經(jīng)鼻霧化治療兒童腺樣體肥大的療效及安全性，并探索了吸入用布地奈德混懸液的適用劑量，為臨床應(yīng)用提供指導(dǎo)性證據(jù)。

試驗(yàn)設(shè)計(jì)

本試驗(yàn)采用隨機(jī)、開放、多組比較設(shè)計(jì)，入選130例受試者（預(yù)試驗(yàn)組10例，試驗(yàn)組120例），患者年齡為2歲≤年齡＜5歲（復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院-復(fù)兒）；5歲≤年齡＜8歲（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院-浙兒），所有患兒均有3個(gè)月及以上的臨床癥狀（如鼻塞、咳嗽、夜間睡眠打鼾等），且符合臨床腺樣體肥大診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)鼻內(nèi)鏡檢查證實(shí)腺樣體阻塞后鼻孔Ⅱ-Ⅲ度阻塞，且經(jīng)鼻咽側(cè)位X線顯示腺體最大厚度與鼻咽腔前后徑距離之比（A/N）值，0.61≤A/N≤0.80。

治療方案

研究共分為2個(gè)療程, 每個(gè)療程分別為28天。患兒被隨機(jī)分配至布地奈德高劑量組(A 組: 布地奈德1 mg/次+海水鼻腔沖洗)、布地奈德低劑量組(B 組: 布地奈德0.5 mg/次+海水鼻腔沖洗) 、對(duì)照組(C 組: 海水鼻腔沖洗)具體的治療方案, 見下表：

試驗(yàn)用藥物及輔助器械選擇

（1）吸入用布地奈德混懸液（商品名：暢起®，長風(fēng)藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：2 mL:1mg，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20213357）；

（2）高滲海水鼻腔清洗液（長風(fēng)藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：7 mL，醫(yī)療器械注冊(cè)證編號(hào)：蘇械注準(zhǔn) 20202141291）；

（3）生理性海水鼻腔清洗液（長風(fēng)藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：7 mL，醫(yī)療器械注冊(cè)證編號(hào)：蘇械注準(zhǔn) 20202141292）；

（4）醫(yī)用壓縮式霧化器（長風(fēng)藥業(yè)股份有限公司，醫(yī)療器械注冊(cè)證編號(hào)：湘械注準(zhǔn) 20202081601）；

（5）醫(yī)用沖洗頭（長風(fēng)藥業(yè)股份有限公司，醫(yī)療器械注冊(cè)證編號(hào)：蘇鎮(zhèn)械備20180004）。

研究結(jié)果1（2歲≤年齡＜5歲，n=54）

復(fù)兒的試驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)果采用SPSS 26.0進(jìn)行分析。采用Shapiro-Wilk法進(jìn)行正態(tài)檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，并采用單因素方差分析（ANOVA）對(duì) 3 組進(jìn)行比較，其中方差齊性數(shù)據(jù)的事后比較（post hoc）采用 LSD 法，方差不齊數(shù)據(jù)的事后比較采用塔姆黑尼法（tamhane）。

本研究的主要結(jié)局指標(biāo)為鼻咽側(cè)位片 A/N 值的8周基線差值，治療8周后，共有17例患兒A/N值恢復(fù)到正常范圍，方差分析的結(jié)果顯示，經(jīng)干預(yù)后，經(jīng)事后比較檢驗(yàn)，A 組與 C 組 A/N 實(shí)測(cè)值（P=0.010）和較基線變化值（P=0.001）在首次給藥后 8周時(shí)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；B 組與 C 組 A/N 實(shí)測(cè)值（P=0.003）和較基線變化值（P=0.009）在首次給藥后 8周時(shí)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具體見下表。說明經(jīng)過兩個(gè)療程的治療后對(duì)疾病控制有明顯的作用。

隨著干預(yù)時(shí)間的增加，三組治療后視覺模擬量表（VAS）各癥狀評(píng)分均隨著治療時(shí)間的延長呈下降趨勢(shì)，干預(yù)8周后，A、B組患兒的VAS評(píng)分和C組相比均有顯著降低（P<0.05），A組和B組的VAS總分之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.844）。結(jié)果表明A、B組患兒經(jīng)過治療后的鼻塞、打鼾、張口呼吸和咳嗽等癥狀均有明顯改善（P<0.01），其中A組患兒改善程度最大。

在整個(gè)試驗(yàn)中，其中與試驗(yàn)藥品相關(guān)（包括肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)）的不良事件（TRAE）的總發(fā)生率為 13.3%，A、B、C 組分別發(fā)生4例、3例、2例，3組患兒發(fā)生TRAEs的發(fā)生率均較低。所有 TRAEs 均屬于輕度，未經(jīng)干預(yù)患兒可自行恢復(fù)，在整個(gè)研究期間，沒有發(fā)生與試驗(yàn)用藥品相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，也沒有患兒因藥物相關(guān)的不良事件而退出研究，該試驗(yàn)藥物安全性和耐受性良好。

研究結(jié)果2（5歲≤年齡＜8歲，n=54）

浙兒的數(shù)據(jù)結(jié)果使用SPSS 26.0進(jìn)行分析。采用Shapiro-Wilk法進(jìn)行正態(tài)檢驗(yàn), 符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用X±S 表示, 主要結(jié)局為鼻咽側(cè)位片 A/N值的8周基線差值采用單因素方差分析 (ANOVA) 進(jìn)行組間比較, 方差齊性數(shù)據(jù)事后比較(POST HOC)采用LSD法, 方差不齊數(shù)據(jù)采用塔姆黑尼法(tamhane)。

研究結(jié)果顯示，3 組腺樣體A/N值的4周基線差值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義, 腺樣體 A/N 值的8 周基線差值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F =7.981 ,P =0.001) , 其中, 經(jīng)事后比較檢驗(yàn)，A組與B組(P <0.001 )、A組與C組(P =0.022) 比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，B組與C組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P =0.137)。經(jīng)過8周治療，A組腺樣體體積前后改變量最為明顯，與其他2 組比較存在差異，B組和C組腺樣體體積前后改變量無明顯差異。

隨著干預(yù)時(shí)間的增加，三組治療后視覺模擬量表（VAS）各癥狀評(píng)分均隨著治療時(shí)間的延長呈下降趨勢(shì)，8 周后, 事后分析的兩兩比較發(fā)現(xiàn), A、B 組的 VAS總分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P =0.026 ) , A 組VAS 總分的改善程度較B 組高;A、B 組的 VAS 總分與 C 組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P <0.05 )。因此, 3 組經(jīng)8周干預(yù)后, A 組的治療方案對(duì)患兒的鼻塞、打鼾、張口呼吸和咳嗽等癥狀的改善程度最大, 其次是 B 組。

3 組患兒隨著治療時(shí)間的增加，夜間睡眠血氧飽和度(SaO2)逐漸上升(P<0.01)， A 組的SaO2 和 C 組比較有顯著改善(P<0.01)同時(shí)研究結(jié)果表明, 高濃度的布地奈德混懸液經(jīng)鼻霧化在改善腺樣體肥大的患兒的夜間睡眠 SaO2 方面比低濃度更為有效。

本研究發(fā)現(xiàn)常見不良反應(yīng)為感冒(13.30%)、咳嗽(8.33%)、流涕(5.00%)、鼻出血(5.00%)，3組不良事件及藥物不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異, 不同劑量布地奈德混懸液經(jīng)鼻霧化治療腺樣體肥大患兒與對(duì)照組比較, 不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生, 布地奈德混懸液經(jīng)鼻霧化的藥物安全性良好。

結(jié)論

綜上所述，高滲/生理性海水鼻腔清洗聯(lián)合布地奈德混懸液經(jīng)鼻霧化治療兒童腺樣體肥大可以有效控制患兒癥狀、改善患兒的生活質(zhì)量、降低部分患兒腺樣體肥大程度，提高夜間睡眠血氧飽和度，有助于整體病情的控制，并且在整個(gè)研究期間，沒有發(fā)生與試驗(yàn)用藥品相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，該試驗(yàn)藥物在治療期間安全性和耐受性良好，具有一定的臨床推廣價(jià)值，可以為患兒帶來臨床獲益。

【參考文獻(xiàn)】

[1] Pereira L, MonyrorJ, Almeida FT, et al. Prevalence of adenoid hypertrophy: A systematic review and meta analysis[J]. Sleep Med Rev,2018,38:101-112.

[2] Liu X，Jiang Z，Xiao Z，et al. Meta- analysis of Chinese medicine in the treatment of adenoidal hypertrophy inchildren[J]. Eur Arch Otorhinolaryngol，2019，276(1)：203-208.

[3]Wang P，Kong W，Shan Y. The efficacy and safety of Chinese herbal compound or combined with western medicine for pediatric adenoidal hypertrophy：a protocol for systematic review and meta-analysis[J]. Medicine (Baltimore)，2020，99(36)：22023.

[4] Schupper AJ，Nation J，Pransky S. Adenoidectomy in children：what is the evidence and what is its role? [J]. Curr Otorhinolaryngol Rep，2018，6(1)：64-73.

[5]Marcus CL. A randomized trial of adenotonsillectomy for childhood sleep apnea[J]. N Engl J Med, 2013.368(25)：2366-2376．

[6] 羅雙偉. 小兒急性化膿性扁桃體炎合并腺樣體肥大采取布地奈德霧化吸入治療療效觀察［J］. 中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用, 2020, 14（7）:172-173.

[7]Criscuoli G，D’Amora S，Ripa G，et al. Frequency of surgery among children who have adenotonsillar hypertrophy and improve after treatment with nasal beclomethasone[J]. Pediatrics, 2003, 111: 236-238.